章武二年夏六月，东吴的陆逊在猇亭彝陵地区大破蜀军，刘备奔回白帝城，赵云则引兵据守。当马良得知大军已败，懊悔不已，将孔明的忠告奏报给刘备。刘备叹息道：“如果我早听丞相的话，就不会落到今天这个地步！我现在还有什么面目再回成都见群臣呢？”于是，他传旨在白帝城驻扎，并将馆驿改为永安宫。当得知冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都已为国捐躯，刘备伤感不已。
又有近臣上奏说：“黄权带着江北的军队投降了魏国，陛下可以将他的家属送交有关部门问罪。”刘备却说：“黄权被吴兵隔断在江北岸，想回蜀国却无路可走，无奈之下才投降魏国。这是我辜负了黄权，不是黄权辜负了我。为什么要惩罚他的家属呢？”于是，他仍然给予黄权的家属禄米以供养他们。
另一方面，黄权投降魏国后，被诸将领引见给曹丕。曹丕问：“你现在投降我，是想要追慕陈平、韩信的功业吗？”黄权含泪回答：“我深受蜀帝的恩遇，他让我督领诸军在江北，但被陆逊阻绝断了回路。我回蜀国无路，投降吴国又不可能，所以才来投奔陛下。我这个败军之将，能够免于一死就已经很幸运了，怎么敢追慕古人呢？”曹丕听后大喜，便拜黄权为镇南将军，但黄权坚决推辞不受。
忽然有近臣上奏说：“有细作从蜀中来报，说蜀主已经将黄权的家属全部诛戮。”但黄权却坚信：“我与蜀主推诚相信任，他知道我的本心，是一定不会杀我的家人的。”曹丕也相信了他的话。然而后人有诗责备黄权说：“降吴不可能却降了曹，忠义又怎能侍奉两朝？可叹黄权只惜一死，但历史的笔法不会轻易饶恕他。”
曹丕问贾诩：“我想要一统天下，应该先取蜀国还是先取吴国呢？”贾诩回答：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治国；东吴的孙权能识虚实，陆逊现在屯兵于险要之地，隔江泛湖都难以迅速谋取。以我看来，我们的将领中都没有能与孙权、刘备匹敌的。即使以陛下的天威临之，也不见得有万全之势。我们只可持守现状，等待两国发生变化。”但曹丕却说：“我已经派遣了三路大军去伐吴，怎么会不胜呢？”尚书刘晔却说：“最近东吴的陆逊新破了蜀军七十万大军，他们上下齐心，再加上有江湖之险作为阻隔，我们不能仓促制敌。陆逊多谋善断，必定有所准备。”曹丕问：“你之前劝我伐吴，现在又劝我别伐吴，这是为什么呢？”刘晔回答：“因为时势不同了。以前东吴多次败给蜀国，士气受挫，所以可以攻击；但现在他们已经大获全胜，士气倍增，不易攻打。”然而曹丕却坚定地说：“我的决心已定，你不要再说了。”于是，他亲自率领御林军去接应三路兵马。
早有哨马报告说东吴已经有所准备：吕范引兵拒住曹休，诸葛瑾引兵在南郡拒住曹真，朱桓引兵当住濡须以拒曹仁。刘晔再次提醒：“既然他们已有准备，我们再去恐怕没有益处。”但曹丕仍然不听劝告，执意引兵前往。
此时吴国的将领朱桓年仅二十七岁却极有胆略和智谋，深受孙权的喜爱。他当时正在濡须督军。当得知曹仁率领大军去取羡溪时，他果断地调拨全部兵力去守把羡溪只留下五千骑兵守城。忽然有报告说曹仁派遣大将常雕以及诸葛虔、王双等人率领五万精兵直奔濡须城而来。众军都感到恐惧不安，但朱桓却拔剑而起说道：“胜负在于将领的智勇而不在士兵的数量多少。《兵法》上说：‘客兵数量是主兵的两倍而主兵仍能以少胜多。’现在曹仁千里跋涉而来人马疲惫不堪。我们占据高城面临大江背靠山险之地以逸待劳以主制客这是百战百胜的优势啊！即使曹丕亲自前来也不足为惧更何况是曹仁等人呢！”于是他传令全军偃旗息鼓装作无人防守的样子等待敌人的到来。
先锋常雕率领精兵前来攻取濡须城，但当他看到城上并无军马时，便催军急进。然而，在离城不远的地方，突然一声炮响，旌旗齐竖，朱桓横刀飞马而出，直接与常雕交战。战斗不到三个回合，朱桓便一刀将常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀，魏兵大败，死亡无数。朱桓大胜，缴获了大量的旌旗、军器和战马。
曹仁随后领兵到来，但吴兵从羡溪方向杀出，曹仁也遭遇了大败。他回到魏主那里，详细奏报了战败的情况，曹丕听后大惊。正在商议对策时，探马又报来消息：“曹真、夏侯尚围攻南郡，但被陆逊的内外夹攻打败。”话还没说完，又有探马来报：“曹休也被吕范击败。”曹丕听到三路兵马都败了，长叹一声：“我没有听贾诩、刘晔的话，果然有此大败！”当时正值夏天，疫病流行，魏军死亡了六七成，曹丕只好引军退回洛阳。从此，吴、魏之间的关系更加紧张。
在永安宫，刘备染病不起，病情日益严重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因为思念关羽和张飞而病情加重。他两眼昏花，不愿见侍从之人，于是叱退左右，独自躺在龙榻之上。突然阴风骤起，将灯吹得摇摇欲坠，灯火时明时暗。在灯影下，他看到了关羽和张飞的身影。刘备大惊问：“二弟原来还在？”关羽回答说：“我们不是人，是鬼。上帝因为我们平生不失信义，所以封我们为神。哥哥与我们相聚的日子不远了。”刘备听后大哭一场，突然惊醒过来，发现二弟已经不见了。他询问身边的人现在是什么时候，得知已是三更时分。刘备叹息道：“我不久于人世了！”于是他派遣使者前往成都请诸葛亮、李严等人来永安宫听受遗命。
诸葛亮等人到达永安宫后看到刘备病危的样子都感到十分悲痛。刘备请诸葛亮坐在龙榻之侧抚着他的背说：“我自从得到你的辅佐才成就了帝业。可惜我智识浅陋没有采纳你的建议才导致了失败和病痛。我知道自己快死了我的儿子刘禅还年幼我只能把大事托付给你。”说完泪流满面。诸葛亮也哭泣着说：“愿陛下保重身体以符合天下人的期望！”刘备又看了看旁边的马谡对诸葛亮说：“你觉得马谡的才能如何？”诸葛亮回答说：“他也是当世的英才。”但刘备却摇头说：“不对。我看这个人言过其实不能重用。你要深入考察他。”交代完这些事情后刘备又传旨召集群臣入殿写了遗诏递给诸葛亮并叹息道：“我虽然没读多少书但也知道一些大道理。圣人说：‘鸟快要死的时候它的叫声是悲哀的；人快要死的时候他说的话是善意的。’我本来想和你一起消灭曹贼共同扶持汉室但不幸中途而别。请你把遗诏交给太子刘禅并告诉他不要轻视这些话。所有事情都希望你能教导他！”诸葛亮等人哭着跪在地上说：“愿陛下保重身体！我们一定竭尽全力辅佐太子以报答陛下的知遇之恩！”刘备又命内侍扶起诸葛亮一手掩泪一手握着他的手说：“我就要死了有心腹之言要告诉你！”诸葛亮问：“有什么圣谕？”刘备哭泣着说：“你的才能是曹丕的十倍一定能安邦定国完成大业。如果刘禅可以辅佐你就辅佐他；如果他不成才你可以自己成为成都的主人。”诸葛亮听后汗流浃背手足失措哭着跪在地上说：“我怎么敢不竭尽全力效忠贞之节以死相报呢！”说完磕头流血不止。刘备又请诸葛亮坐在榻上叫来刘永和刘理两个儿子吩咐他们说：“你们都要记住我的话：我死后你们兄弟三人都要像对待父亲一样对待丞相不可怠慢。”说完又让两个儿子一起拜见诸葛亮。他们拜完后诸葛亮说：“即使我肝脑涂地也难以报答陛下的知遇之恩啊！”
刘备对众官员说：“我已经把儿子托付给丞相了，让他像对待父亲一样侍奉丞相。你们所有人都不可以怠慢，辜负我的期望。”他又特别嘱咐赵云说：“我和你从患难中一路走来，没想到会在这里分别。请你念及我们的旧情，时刻照顾我的儿子，不要辜负我的话。”赵云哭着拜谢道：“我一定会竭尽全力效劳！”刘备又对众官员说：“我不能一一嘱咐你们每个人了，希望你们都能自爱。”说完这些话后，刘备就去世了，享年六十三岁。这时是章武三年的夏四月二十四日。后来杜甫有诗感叹说：刘备出兵窥视东吴向三峡进军，最终在永安宫去世。想象他的翠华仪仗在空山之外，玉殿虚无缥缈在野寺之中。古庙里的杉松树上巢居着水鹤，每逢祭祀的时候村翁们都会前来。武侯祠的屋宇长存邻近，君臣一体的祭祀相同。
刘备去世后，文武百官都感到非常悲痛。诸葛亮率领众官员护送刘备的灵柩回到成都，太子刘禅出城迎接，将灵柩安置在正殿之内。举行哀悼仪式并宣读遗诏后，刘禅开始处理政务。遗诏中说：我刚得病时，只是拉肚子，后来转为其他病症，几乎无法自救。我听说“人到了五十岁去世，就不算是夭折”。我现在已经六十多岁了，死也没有什么遗憾。只是挂念你们兄弟。要努力啊！不要因为恶事小而去做，也不要因为善事小而不去做。只有贤能和德行，才能让人信服，你父亲我德行浅薄，不足以效仿。你和丞相一起共事，要像对待父亲一样侍奉他，不要懈怠！不要忘记！你们兄弟要更加追求显达。这是我的至嘱！
众官员读完遗诏后，诸葛亮说：“国家不能一天没有君主。请立即立太子刘禅为皇帝，以继承汉室正统。”于是刘禅即位为皇帝，改年号为建兴。诸葛亮被封为武乡侯，兼任益州牧。刘备被安葬在惠陵，谥号为昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后，谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也被追谥为皇后。对群臣进行升赏，大赦天下。
这个消息很快被魏军探知并报回中原。近臣将此事奏报给魏主曹丕，曹丕大喜说：“刘备已经死了，我再也不用担心了。我们何不趁他们国家没有君主的时候起兵攻打他们呢？”贾诩劝谏说：“虽然刘备已经死了，但他一定会把儿子托付给诸葛亮。诸葛亮感激刘备的知遇之恩，一定会尽心竭力辅佐新君。陛下不能仓促出兵攻打他们。”正说着，忽然有一个人从班部中挺身而出说：“如果不趁这个时候进兵，还要等到什么时候呢？”大家一看，原来是司马懿。曹丕大喜，于是向司马懿询问计策。司马懿说：“如果只从我们这里起兵，很难迅速取胜。我们需要用五路大军从四面夹攻，让诸葛亮首尾不能相顾，然后才能图谋成功。”
曹丕问是哪五路大军，司马懿说：“我们可以写一封信给辽东鲜卑国的国王轲比能，用金帛贿赂他，让他起兵十万从旱路攻取西平关：这是第一路。再写一封信派使者带着官诰赏赐直接进入南蛮，让蛮王孟获起兵十万攻打益州、永昌、牂牁、越巂四郡以攻击西川的南部：这是第二路。再派使者去吴国修好关系并许诺割让土地让他们起兵十万攻打两川峡口直接攻取涪城：这是第三路。还可以派使者去降将孟达那里让他起上庸兵十万从西面攻打汉中：这是第四路。最后命令大将军曹真为大都督领兵十万从京兆直接出阳平关攻取西川：这是第五路。总共五十万大军五路并进即使诸葛亮有吕望的才能又怎么能抵挡得住呢？”曹丕大喜随即秘密派遣四位能言善辩的官员作为使者前去同时任命曹真为大都督领兵十万直接攻取阳平关。此时张辽等一班旧将都已经被封为列侯驻守在冀州、徐州、青州以及合淝等地据守关隘因此没有被调用。
蜀汉后主刘禅自即位以来，许多旧臣相继病故，无法一一细述。所有朝廷的选拔官员、财政、诉讼等事务，都交由诸葛丞相来裁决处理。当时刘禅尚未立皇后，孔明与群臣建议说：“已故车骑将军张飞的女儿非常贤淑，年方十七岁，可以立为正宫皇后。”刘禅便采纳了这个建议。
建兴元年秋八月，忽然有边境报告说：“魏国调动了五路大军来攻取西川：第一路是曹真为大都督，起兵十万攻打阳平关；第二路是叛将孟达，带领上庸十万兵马，侵犯汉中；第三路是东吴孙权，出动十万精兵，从峡口攻入川中；第四路是蛮王孟获，带领十万蛮兵，侵犯益州四郡；第五路是番王轲比能，带领十万羌兵，进犯西平关。这五路兵马都非常强大。已经先告知了丞相，但不知为何，丞相数日没有出面处理政务。”
刘禅听完后大惊，立刻派遣近侍带着旨意去召孔明入朝。使者去了半天，回报说：“丞相府的人说丞相生病了不能出来。”刘禅更加慌张。第二天，又命令黄门侍郎董允、谏议大夫杜琼去丞相的卧榻前告知这个紧急情况。董允和杜琼到了丞相府前，却都未能进入。
杜琼说：“先帝把国家大事托付给丞相，现在皇上刚刚即位，就遭到曹丕五路兵马的侵犯，军情万分紧急，丞相为什么推病不出？”过了很久，门吏传来丞相的命令说：“我的病稍微好点了，明天会到都堂去议事。”董允和杜琼只能叹息而回。
到了第二天，许多官员又来到丞相府前等候。从早到晚都不见孔明出来。官员们都感到惶恐不安只能散去。杜琼进宫向刘禅奏报说：“请陛下亲自前往丞相府询问计策。”刘禅随即带领多官进入宫中启奏皇太后。
太后听到这个消息后非常惊慌说：“丞相为什么会这样？这不是辜负了先帝的托付吗！我应该亲自去一趟。”董允奏道：“娘娘不能轻率前往。我猜想丞相必有高明的见解且待皇上先去询问。如果丞相确实有怠慢之处再请娘娘在太庙中召见丞相问罪也不迟。”太后听从了董允的建议。
第二天刘禅亲自乘车来到相府。门吏看到皇帝驾到慌忙跪拜在地迎接。刘禅问道：“丞相在哪里？”门吏回答说：“不知道在哪里。只有丞相的命令让我们挡住百官不得擅自进入。”
刘禅于是下车步行独自进入第三重门看到孔明正独自倚着竹杖在小池边观鱼。刘禅站在孔明身后很久才慢慢地问道：“丞相身体安好吗？”孔明回头看到是刘禅慌忙扔掉竹杖跪拜在地说：“臣罪该万死！”
刘禅扶起孔明问道：“现在曹丕分兵五路来犯边境情况万分危急相父为什么不肯出府处理政务？”孔明大笑起来扶着刘禅进入内室坐定后奏道：“五路兵马到来我怎么会不知道？我并不是在观鱼而是在思考问题。”
刘禅问道：“那我们应该怎么办？”孔明说：“羌王轲比能、蛮王孟获、叛将孟达、魏将曹真这四路兵马我已经全部退去了。现在只有孙权这一路兵马我还有退敌之计但是需要一个能言善辩的人作为使者。因为还没有找到合适的人选所以我在仔细思考。陛下何必担忧呢？”
刘禅听完后又惊又喜说：“相父果然有鬼神莫测的机智啊！请告诉我退兵的策略。”孔明说：“先帝把陛下托付给我我怎么敢有丝毫怠慢。成都的官员们都不懂得兵法的奥妙关键在于要使敌人捉摸不定怎么能泄露给别人呢？我早就知道西番国王轲比能会引兵进犯西平关我考虑到马超的祖先世代居住在西川一带素来得到羌人的信任羌人把马超当作神威天将军我已经先派遣一人星夜奔驰传令让马超紧守西平关埋伏四路奇兵每天轮换用兵力来抵抗敌人：这一路不必担心了。另外南蛮孟获的兵马进犯四郡我也已经迅速传令派遣魏延带领一支军队左出右入右出左入使用疑兵之计。蛮兵只凭勇猛力量而且多疑心如果看到我们的疑兵必定不敢前进：这一路也不足为虑了。”
诸葛亮又知道孟达会引兵从汉中出击，而孟达与李严曾经有过生死之交，所以当他回到成都时，留下李严镇守永安宫。诸葛亮已经写了一封信，模仿李严的亲笔字迹，派人送给孟达。孟达收到信后，必然会推托生病不出兵，这样就能使他的军心涣散：所以这一路也不必担忧。另外，诸葛亮也知道曹真会引兵进犯阳平关，但阳平关地势险峻，易守难攻。他已经调派赵云引一军守住关隘，只守不战。曹真如果看到蜀军不出战，不久就会自行撤退：所以这一路也不足为虑。为了确保万无一失，诸葛亮还秘密调派了关兴、张苞两位将领，各自引兵三万，驻扎在紧要的地方，作为各路的救应。这些调兵遣将的行动都没有经过成都，所以没有人知道。
只有东吴这一路兵马，诸葛亮还不确定他们会不会出动。如果看到其他四路兵马都取得了胜利，蜀中危急，他们必然会来攻打；但如果其他四路兵马失利了，他们还会愿意出动吗？诸葛亮料想孙权对曹丕三路侵吴的怨恨还未消除，必然不会听从曹丕的调遣。尽管如此，还是需要派一个能言善辩的人去东吴游说，向他们阐明利害关系。如果能先说服东吴退兵，那么其他四路兵马就不足为惧了。但诸葛亮还没有找到合适的人选去游说东吴，所以他一直在考虑这个问题。没想到刘禅亲自来到了相府。
诸葛亮与刘禅共饮了几杯酒后，送刘禅出府。众官员都环立在门外，看到刘禅面带喜色。刘禅告别了诸葛亮后上车回朝去了，大家都感到疑惑不定。诸葛亮注意到众官员中有一个人仰天大笑也面带喜色他仔细一看原来是义阳新野人姓邓名芝字伯苗现任户部尚书是汉朝司马邓禹的后代。诸葛亮暗中让人留住邓芝。等其他官员都散去后他请邓芝到书院中询问他：“现在蜀、魏、吴三国鼎立我们想要讨伐其中两国一统天下中兴汉室应该先攻打哪一国呢？”邓芝回答说：“以我的愚见来看魏国虽然是汉朝的贼寇但其势力强大难以迅速动摇我们应该从长计议徐徐图之。现在皇上刚刚即位民心尚未安定我们应该与东吴联合结为唇齿之邦洗刷先帝的旧怨这才是长久之计。不知道丞相的意见如何？”诸葛亮大笑说：“我考虑这个问题已经很久了只是一直没有找到合适的人选今天终于找到了！”邓芝问：“丞相想要我做什么呢？”诸葛亮说：“我想要派人去结好东吴。你既然能明白我的意图就一定能不辱使命。这个出使的任务非你莫属。”邓芝说：“我才能浅薄恐怕不能胜任这个任务。”诸葛亮说：“我明天会奏请皇上批准就请你走一趟吧千万不要推辞。”邓芝答应了诸葛亮的请求后就退下了。到了第二天诸葛亮奏请刘禅批准后派遣邓芝出使东吴游说孙权。邓芝向东吴出发前去完成他的使命。