刘贤称王，既在曹操、孙权、刘备的意料之中，也在众人的意料之外。
驻兵柴桑的孙权首先收到了消息，心下妒恨的发狂。相比于刘贤的自立为王，孙权这个依附曹操而受封的郡公之位就显得微不足道了，当下孙权听得刘贤就在江对岸的浔阳登坛称王，顿时羞愤不已，正欲出兵到北岸去恶心一下刘贤，就听信使传来了一个噩耗。
驻兵鄱阳的大将凌统不幸染病，医治无效，于日前病亡了，享年二十九岁。
孙权闻言，大为哀伤，只得罢了出兵浔阳之计，转而亲自去祭奠凌统。此后数日，孙权都茶饭不思，一说到凌统就忍不住流泪。因凌统之子凌烈、凌封都才几岁，十分年幼，无力统兵。因此孙权命厚待二子，转而却将凌统之兵收回。
曹操在邺城，这些日子除了安排防治瘟疫以及秋收之外，最重要的就是处理越演越烈的继承人之争。经过一番细心权衡之后，曹操终于下定决心，立年长的曹丕为世子。于是建安二十二年十月，曹操上表天子，请册立曹丕世子之位。至此，持续了数年的世子之争终于尘埃落定。
与曹丕交好的司马懿、陈群、吴质、朱铄等人都暗自庆贺，而依附曹丕的丁仪、杨修、丁谧等人却失望不已，纷纷黯然神伤，对曹操的选择多有怨怼之言。
曹操、曹丕心中暗暗记恨，一时隐忍不发。正在此时，刘贤称王的消息传到了邺城，曹操对此虽然早有预料，况且又有刘备先在前面吸引了曹操的大半怒火，因此此刻心中虽然不忿，但也还按捺得住，对麾下文武众将笑道：“想来是刘贤知道我与孙权将会联合出兵，剪灭荆州，自感时日无多，故而先且称王，想要过几天称孤道寡的日子。”
贾诩道：“方今天下，欲要称王建国者不知凡几。便连公孙康都自称辽东侯（郡候），士燮都被蛮夷百姓称为士王。刘贤如今地方数千里，带甲十余万，反在刘备、孙权、公孙康等人进位之后，方才称王，已经算是善能隐忍了。唯一让人不解的是，据说刘贤进位祭天当日，拿出了一份诏书，说是天子册封其为王的密诏。这却不知真假！倘若是真，则朝堂之中必有人里通刘贤，为天子传诏。倘若是假，那么刘贤便是矫诏，这便是十恶不赦，满门抄斩之罪啊！”
曹操闻言，看了看贾诩，道：“文和以为，是真是假？”
贾诩笑了笑，道：“以我看来，必定是假！”
旁边曹洪闻言，插嘴道：“何以见得？如今朝中深恨我等之人不少，天子也对魏王诸多忌惮。暗中传诏封刘贤为王，也不是没有可能。当年的衣带诏不就是一个先例吗？”
曹操喝道：“子廉住嘴！我乃天子亲封的魏王，一向对天子敬重有加，天子又如何会忌惮我？刘贤手中的诏书必定是假的！唯其如此，我军方能名正言顺地讨伐于他，明白吗？”
曹洪闻言，这才恍然。不错，不管刘贤手中的诏书是真是假，此时都要一口咬定那是假的。甚至还要逼着天子下诏，斥责刘贤矫诏，彻底将其罪名钉死。否则天下人知道天子偷偷册封刘贤为王，民心将会向着刘贤倾斜，反对曹军不利。
当下曹操以天子的名义发布了诏书，指责刘贤矫诏，犯了重罪，理当讨伐。
此时进入十月，天气转凉，疫情渐渐平息。但中原之地今年疾疫流行，染病者多达二三百万，病死者近七十万，发病死亡率达到了四分之一，因此农田荒芜，秋收不丰。幸好曹操多年屯田，积存下的粮食极多，即便是救灾之后，剩下的粮草也足够官吏军队两年之用。
当下曹操开始调兵遣将，准备南征。当时召开军议，对众将道：“刘贤、刘备先后称王，藐视朝廷至极，不得不讨伐。刘备有山川之固，道路艰险，粮草转运困难，因此我欲与孙权合力，先讨伐刘贤，诸位以为如何？”
受命来到邺城为质的张昭道：“魏王所言甚是！如今刘贤主力都在江淮之地，已被我江东军全部牵制住了。魏王此时领兵南下，与我军南北夹击，必可击破刘贤。”
曹操点头道：“我军可以出兵之地有二，一是襄樊，二是淮南，诸位以为该出兵何处啊？”
董昭道：“此次出兵，乃是讨伐不臣。当以泰山压顶之势，一举攻灭荆州。依我之见，不如两路齐出。先命曹仁、于禁南下攻打襄樊，吸引刘贤回援。然后魏王再领精兵直击寿春，一举拿下这个淮南重镇，进而向孙权讨要合肥，恢复淮南防线。最后继续南下，逼近大江，与孙权一起，围杀刘贤于大江之畔。”
曹操闻言，点了点头，当即依计施行。
此时刘备早已留关羽镇守汉中，自领兵返回蜀郡，躲避瘟疫。虽然巴蜀未曾被瘟疫波及，但在夺取汉中之时，益州青壮男女大半被征召服了劳役，许多人都是超期服役的，按理要么该发放钱帛、赐封民爵田宅以为奖励，要么该免除今后数年的赋税徭役以作补偿。
否则便要落个滥用民力，不体恤百姓的名声。百姓也不是傻子，被人苛待之后，就算不敢反抗，也自然会离心离德，使官府统治不稳。
刘备也是从底层一步一步奋斗上来的，如何不知道这个道理？当下发布了减免赋税，超期服役者，免役一到五年不等命令。
刘备计算了一下，在这些命令发布之后，即便巴蜀土地肥沃，但要再积累起足够发动一场五万人以上大战的粮草，至少需要一两年。而要征召起支撑五万大军作战的最低限度的民夫，至少需要两年以上。
换言之，因为在汉中之战透支了巴蜀民力，刘备至少需要两年时间才能基本恢复过来。在此之前，刘备只能休养生息，训练士卒，打造军械，培植爪牙，以待天时了。
故而在接到刘贤自立为汉昌王的消息后，刘备虽然也大为不满，认为刘贤投机取巧方才能坐拥荆州，不能与自己相提并论，但却碍于实力有限，不能做出行动，只得听之任之，既不表示反对，也不声援支持。
三家的反应并没有出乎刘贤的意料之外，当时称王仪式结束，刘贤与庞统商议之后，便决定不理会西线刘备，只在北线戒备，随后全力进攻江东。
此时裕溪沉船早已被清理干净，濡须坞中停靠的大量精良战船得以被利用起来。刘贤将其中三艘楼船、六艘大艨艟船调给吕介、胡济，使这两营水军总共拥有六艘楼船，十八艘艨艟，一时实力大增。
而其余两艘楼船和五艘艨艟，刘贤留下一艘大艨艟船为自己的座驾，其余船只则二一添作五，分给了陈应、鲍隆。自此，陈应、鲍隆两营水师从只拥有些中小战船的水师弱旅，变成了战船精良的水师主力。
饶是如此，剩余的大翼、中翼、小翼、走舸、突冒、先登等战船还是极多，足够装备万余水军了。
当下刘贤命魏延所部暂时登上战船，转职为水军，护住濡须、裕溪、芜湖这一段水路，又命陈应、鲍隆领兵西进，与吕介、胡济一道，听从军师庞统的统一指挥，集中全力攻打江东的湖口水寨。
随后刘贤集中张任、张翼、牛金三营兵马，携带三十具石炮，亲自前去攻打芜湖，又传令叫费栈坚守于潜，分兵五千给邓艾率领，前去进攻宛陵。
此时芜湖城中经过瘟疫肆虐，百姓死伤逃亡殆尽，便连吕蒙麾下的二千精兵也折损了近三百人，又因战乱瘟疫，疏于耕种，城中粮草已有些不足。
刘贤围城攻打，吕蒙坚守十日，在向建邺催要援兵粮草数次未果之后，眼看城池已有多处损坏，当下只得弃城而走，退往潥阳去了。
当下刘贤夺了城池，一边出榜召集流民，一边命张任携带三十架石炮去助攻宛陵。刘贤却领着魏延、张翼、牛金等人，水陆并进，往攻牛渚。
刘贤的打算是这样的，以庞统率领吕介、胡济、陈应、鲍隆四营水军，共计一万六千人，再加上田豫、邓展、谢旌之兵，猛攻湖口，牵制柴桑之敌。
以常雕、程郁两营兵马牵制皖城、临湖之敌。
以李严、尤泉、吴砀、相虎、董嗣、周凤、彭玉牵制贺齐、陆绩、蔡遗、吕据、朱纪、太史亨、威腾等人。随后刘贤的主力则一路往东，赵累的海军离开杭州湾，进入长江口，两相夹击，尽快拿下吴郡、丹阳。
此时刘贤进攻牛渚，赵累的海军主力也已经出发，沿海而进，往大江兜截而来。预计最多一个月，两军便能会师于长江之上。
在刘贤大军不断出击的同时，孙权也迅速开始调兵遣将，作出应对。西线柴桑、湖口一线，孙权自任主帅，这自然是毫无疑问的。同时在南昌、庐陵一带，孙权又任命贺齐为主将，率领诸军与李严等人作战。而在江北，因各处城池分散，孙权索性叫各城各自为战。孙皎为皖城督，张奋为临湖督，分驻全椒、阜陵等地的周鲂、程咨、陈表等人则合兵一处，拥兵近二千人，放弃城池，回守建邺。
至于合肥，说实话，孙权真有些舍不得将之交还给曹操。但也知道如今江东有求于曹操，不交恐怕是不行的。当下孙权命陈邵、王敦领二千兵马暂时把守城池。转而调甘宁、周泰、周峻等五千大军南下增援建邺。
而吴郡、丹阳等地乃是江东核心之地，如今被刘贤从中间拦腰隔开，孙权无法做到有效指挥，必须另外任命一个主将，统合各军作战。
按照资历来算，自然是吴郡太守朱治最为适合。按照亲厚程度来算，则是丹阳太守孙奂最佳。但大都督鲁肃病故之前，却上了遗表，盛赞吕蒙近些年熟读兵书，已非吴下阿蒙，请孙权重用。
孙权权衡了许久，最终决定接受鲁肃的推荐，任命吕蒙为大都督，统领吴郡、丹阳之兵，抵御刘贤。