中国工农红军主力部队改编为国民革命军第八路军
为实现全民族抗战，中国共产党在西安事变和平解决之后，即就红军改编为国民革命军和开赴抗日前线等问题，同国民党当局进行谈判，至抗日战争全面爆发后始达成协议。1937年8月22日，国民政府军事委员会宣布，在陕甘宁边区的红军主力部队改编为国民革命军第八路军，辖第115、第120、第129师。每师辖2个旅，每旅辖2个团，每师编制定额约为1.5万人。
8月25日，中共中央革命军事委员会发布改编命令，将红军前敌总指挥部改编为第八路军总指挥部，以朱德为总指挥，彭德怀为副总指挥，叶剑英为参谋长，左权为副参谋长，任弼时为政治部主任（后王稼祥兼），邓小平为政治部副主任。辖3个师和1个特务团，共约4.6万人。
所属第115师由红军第一方面军之第1军团、第15军团和红军第74师等部编成，林彪任师长，聂荣臻任副师长；第120师由红军第二方面军和红军第27、第28军等部编成，贺龙任师长，萧克任副师长；第129师由红军第四方面军和红军第29、第30军编成，刘伯承任师长，徐向前任副师长。
在各师主力开赴抗日前线后，八路军在延安设立后方留守处（后改称后方留守兵团，直属中共中央军委），萧劲光任主任。各师留守部队统一编为警备第1～第8团，担负保卫陕甘宁边区的任务。
9月11日，国民政府军事委员会按新的全国统一的战斗序列，将八路军改称第18集团军，总指挥部改称总司令部（简称总部），正副总指挥改称正副总司令。根据国共双方达成的协议，八路军分别在西安、太原、兰州、上海、南京、武汉、重庆等地设立了办事处或通讯处。
红军主力改编为八路军后，8月29日，成立中共中央军委前方分会（后称华北军分会），朱德任书记，彭德怀任副书记。在军委前方分会领导下，各师成立军政委员会。
10月22日，中共中央、中央军委决定恢复因受国民党干涉而取消了的政治委员制度和师、旅政治部及团政治处的名称。后任命聂荣臻为第115师政治委员，关向应为第120师政治委员，张浩（后邓小平）为第129师政治委员。同时，纠正了改编后出现的一些人不愿严格接受共产党的领导、发展个人英雄主义和忽视政治思想工作等新军阀主义倾向。强调继续发扬红军的光荣传统和保持人民军队的本色，实行“官兵一致、军民一致、瓦解敌军”的政治工作三大原则。从而，在组织上和政治思想上有效地保证了共产党对八路军的绝对领导。在实行抗日民族统一战线的复杂环境中，坚持了独立自主的原则，保持了红军的光荣传统和人民军队本色。
挺进华北敌后，开展抗日游击战争，创建根据地
七七事变后，北平（今北京）、天津相继沦陷，华北战局危急。八路军第115师主力于8月22日和25日由陕西省三原县云阳镇出征，第120师主力和第129师主力先后于9月3日和30日，由陕西省富平县庄里镇出征，开赴华北抗日前线，执行开创抗日根据地，牵制与消耗日军，配合国民党军正面战场作战，发展壮大自己的战略任务。
在八路军日夜兼程向抗日前线挺进时，沿平绥铁路（今北京—包头）西进之日军已侵入山西，并沿同蒲铁路（大同—风陵渡）南下，对中国军队形成右翼迂回包围的态势。中共中央军委决定，八路军3个师改变原定集中用于恒山地区的战略部署，采取疏散的战略配置，第115师挺进晋东北、晋西南，第120师挺进晋西北，第129师向晋东南地区开进，实行“独立自主的山地游击战”的军事战略方针，在日军翼侧和后方积极开展游击战争，配合退守平型关、雁门关内长城一线之第二战区国民党军部队阻止日军进犯，保卫山西腹地。9月25日，第115师于平型关附近伏击歼灭日军1000余人，取得华北战场上中国军队主动寻歼日军的第一个大胜利，振奋了全国人心，提高了共产党和八路军的声望。尔后，第115师一部由晋东北向察南、冀西地区出击，先后收复10座县城和部分地区，切断张家口至山西代县间的日军交通线。第120师一部袭占井坪、平鲁，威胁大同；主力在雁门关南北打击日军运输车队，切断了大同至宁武间的日军后方交通线。第129师一部夜袭代县阳明堡日军机场。八路军上述作战行动，有力地支援了国民党军为保卫太原而进行的忻口防御作战。10月中旬，为阻止沿正太铁路（石家庄—太原）西进的日军，八路军第129师和第115师主力转向正太铁路沿线作战，并取得多次战斗的胜利。但由于防守娘子关和忻口的国民党军败退，太原于11月8日失陷。至此，在华北以国民党军为主体的正规战争基本结束，以八路军为主体的游击战争进入主要地位。
八路军遵照中共中央军委关于控制晋东北、晋西北、晋东南、晋西南，对占据中心城市和交通要道的日军采取四面包围的态势和分兵发动群众，建立根据地，准备反围攻等指示，以一部兵力牵制和打击日军，大部兵力迅速分散发动群众，建立抗日民主政权与群众武装，扩大部队和创建抗日根据地。至1938年4月底，晋察冀、晋西北、晋冀豫、晋西南等抗日根据地基本形成。同时部队也迅速扩大，先后成立了晋察冀军区（聂荣臻任司令员兼政治委员）和晋冀豫军区，组建了八路军总部炮兵团和8个步兵团，以及2个相当于旅的纵队和20个相当于团的游击支队，总兵力达12万余人，从而对华北日军后方构成严重威胁。
为在华北敌后开展平原游击战争，使山地与平原游击战争更好地结合，1938年4月下旬，八路军第129师和第115师各一部深入冀南平原，协同当地中共组织领导的抗日武装，发展冀南和开创鲁西北抗日根据地。5月初，中国共产党冀中组织领导的河北游击军和人民自卫军合编为八路军第3纵队，并开创了冀中抗日根据地。同月，第120师和晋察冀军区各一部合编为第4纵队，挺进冀东，协同中国共产党冀热边特委领导冀东20万人民群众举行抗日武装起义，开创了冀东抗日根据地。中共山东省委领导各地抗日武装起义组建起来的各支基干部队，于6月进行初步整编，统一使用八路军山东人民抗日游击支队的番号，创建山东抗日根据地。7月，第115师一部组成的第5支队和第129师一部组成的津浦支队挺进冀鲁边区，会同当地中共组织领导的抗日武装，开创冀鲁边抗日根据地。8月，第120师大青山支队挺进绥远（今内蒙古中部）大青山地区，协同当地蒙、汉人民游击队，开创大青山抗日根据地。9月中旬，第115师主力在山西汾离公路三战三捷，打退进犯黄河河防的日军，巩固了晋西南抗日根据地。9～11月，晋察冀军区部队在第120师和第129师配合下，挫败了日军5万余人的多路围攻，保卫了晋察冀抗日根据地。与此同时，八路军为配合正面战场国民党军作战，继续对平汉、津浦、平绥、同蒲等铁路线展开广泛的破袭战，一度使平汉路北段的交通中断，有力地打击和牵制了日军。
八路军自挺进敌后至1938年10月，经过1年多的英勇奋战，完成了在华北敌后的战略展开，创建了晋察冀、晋绥、晋冀豫、山东等大块抗日根据地。部队由出征时的3万余人发展到15.6万人，除原有的3个师5个旅共14个团外，新增的旅或相当于旅的纵队、支队达20多个，为进一步巩固和扩大华北各抗日根据地打下了基础。为加强前方指挥机关的领导，中共中央军委于同年8月任命傅钟（后为罗瑞卿）、陆定一为八路军野战政治部正、副主任，12月任命左权为八路军前方总部参谋长。
粉碎日伪军“扫荡”，巩固、发展抗日武装和抗日根据地
1938年10月下旬，日军侵占广州、武汉后，由于其国力、兵力不足和中国的持久抗战，不得不停止战略进攻，改变速战速决方针，转为以保守占领区为主，对国民党采取以政治诱降为主、军事打击为辅的政策；逐步转移其主要力量打击中国共产党领导的抗日武装和抗日根据地，并以华北为重点，进行大规模“扫荡”。与此同时，国民党顽固派开始实行消极抗日、积极反共的政策，并不断与八路军进行军事摩擦。
根据抗日战争进入战略相持阶段的新形势和中共六届六中全会确定的巩固华北、发展华中和华南的战略方针，针对华北日军先取平原，后攻山区的战略企图，八路军各师主力陆续向平原地区挺进。1938年12月，第129师主力挺进冀南，第120师主力挺进冀中，第115师主力挺进山东。与此同时，中共领导的山东各抗日游击支队，统一编为八路军山东纵队，与到达山东的第115师部队一起巩固与扩大山东抗日根据地。1939年2月，八路军总部以第4纵队为基础组成冀热察挺进军，执行巩固平（今北京）西、坚持冀东、开辟平北的任务。第115师第344旅旅直一部进入冀鲁豫边区，3月，与当地武装合编为冀鲁豫支队，创建冀鲁豫边抗日根据地。第129师主力在冀南抗日根据地军民的支援下，粉碎了日伪军3万余人的“扫荡”，巩固了冀南抗日根据地。不久，当日军转向“扫荡”山区根据地时，第129师主力返回太行山区。第120师主力开赴冀中，协同第3纵队粉碎日伪军的围攻，初步巩固并扩大了冀中抗日根据地。12月，国民党顽固派掀起第一次反共高潮，晋西北形势紧张，第120师主力奉命于翌年2月返回晋西北。第115师主力于1939年3月到达鲁西地区后，大力发动群众和开展游击战争，接着进入泰山以西和鲁南地区，打开了鲁西、鲁南的抗战局面。8月，为统一山东地区八路军的指挥，组成了八路军第1纵队指挥机构。
1939年12月，在八路军对日伪军进行艰苦的反“扫荡”作战之际，国民党顽固派掀起第一次反共高潮，派兵首先进攻陕甘宁边区的八路军留守兵团，接着进攻晋西和晋西北、晋东南以及冀南等地的八路军和山西新军。八路军和山西新军遵循中共中央、中央军委确立的“人不犯我，我不犯人；人若犯我，我必犯人”和“有理、有利、有节”的反摩擦斗争原则，展开自卫反击，打退国民党顽军的进攻，保卫了抗日根据地，维护了抗日民族统一战线。此后，山西新军进行整编（仍保留晋绥军番号），加入八路军的战斗序列。
八路军在斗争中不断发展壮大，1939年总兵力达到27万余人。由于部队新成员骤增，军政素质亟待提高，八路军总部决定从2月开始，利用战斗间隙进行两期共8个月的整军，建立健全各项规章制度，加强纪律，增强团结，进行战术技术训练，提高战斗力。遵照中共中央和中央军委关于大量吸收知识分子和加强干部培养的指示，先后在各师、旅建立教导团、教导大队或随营学校，抗日军政大学大部陆续由延安迁至华北敌后，在山东、晋察冀、晋绥、太行、太岳等抗日根据地建立了分校。八路军后勤部除原有的供给部、卫生部外，又成立了财经部和军事工业部，负责筹措经费和组织领导武器弹药的维修和生产，各军区和师、旅也建立了财经和军工生产部门，并在流动修械所的基础上相继建立了兵工厂。
1940年2月，为统一太行山南部地区八路军和山西新军的指挥，成立八路军第2纵队。4月，第2纵队奉命东进，与冀鲁豫支队会合，成立冀鲁豫军区。5月，第2纵队主力奉命南下豫皖苏边区，7～8月与新四军第6支队编成八路军第4、第5纵队。尔后，第4纵队执行向西防御、坚持豫皖苏边区的抗战任务；第5纵队执行东进开辟淮海地区，并与渡江北上的新四军共同完成开辟苏北的战略任务。1941年1月皖南事变后，第4、第5纵队分别编为新四军第4、第3师。
1940年秋，八路军在粉碎日伪军对各抗日根据地春、夏季“扫荡”之后，8月20日至1941年1月，对日伪军发动了有105个团的兵力参加的百团大战。仅前3个半月就进行了1800余次战役战斗，共歼灭日伪军4万余人，提高了中国共产党和八路军的声望，鼓舞和坚定了全国人民夺取抗战胜利的信心。
1938年10月～1940年底，八路军共粉碎日伪军1000人至1万人的“扫荡”94次，1万～5万人的大“扫荡”10次，同时打退国民党顽固派第一次反共高潮。1940年11月，成立晋西北军区（贺龙兼任司令员，关向应兼任政治委员），统一指挥第120师部队和在晋西北的山西新军。此时八路军发展到40万余人，共辖6个战略单位（军区），8个二级军区，44个军分区，40个旅和相当于旅的纵队、支队，170多个团和相当于团的支队、总队。